Vicopisano, fino al 1560 circa, sorgeva su un colle alla confluenza di due importanti corsi d'acqua: l'Arno, che consentiva il collegamento con Pisa ed il mare e l'Auser (o Serezza) che metteva in comunicazione con il Lago di Bientina o di Sextum, e quindi con la Lucchesia. Appare quindi più chiara la sua importanza strategica, oggi difficilmente intuibile a causa dei numerosi interventi di bonifica succedutisi nei secoli.

È probabile che il colle di Vicopisano fosse già abitato in epoca etrusca, visti i recenti ritrovamenti in varie località del comune di ceramica databile a partire dal V sec. a.C e forse nel periodo romano dovevano esistere degli insediamenti nella pianura circostante l'Arno, probabilmente fattorie, di cui si conservano scarse tracce nei toponimi prediali (Bassiliano, Cesano).
Dell'epoca successiva al crollo dell'impero romano l'unica labile testimonianza di insediamenti può essere rintracciata nel toponimo longobardo Sala (ovverosia appezzamento di terreno) di cui si ritrova traccia nel nome medievale di Vicopisano: Auseris Sala corrottosi successivamente in Auserissola.

Dai primi documenti scritti (X sec.) sappiamo che nella zona vi erano proprietà dei Marchesi Obertenghi, che con tutta probabilità costruirono sul colle il Castello di Auserissola citato già a partire dal 975. Il Castello offriva riparo in caso di pericolo, ma consentiva anche un più facile sviluppo dei commerci e degli scambi, proprio per la protezione che poteva offrire in caso di attacco da parte dei nemici, per tale motivo attrasse al suo interno anche la popolazione del borgo di Vicus (l'antico insediamento non difeso posto ai piedi del colle, nei pressi della primitiva Pieve di S. Maria, di cui si ha traccia nel primo documento relativo a Vicopisano del 934), che iniziò a risiedere anche all'interno del Castello facilitandone in questo modo lo sviluppo. Quando gli Obertenghi si disfecero dei loro possessi in Toscana, Vicus Auserissola (toponimo che indica l'ormai avvenuta fusione dei due siti) venne progressivamente acquisito dai Vescovi di Pisa (XII sec.)

Grande importanza proveniva a Vicopisano dall'essere situato a ridosso dei due corsi d'acqua succitati, che permettevano al Castello di svolgere anche importanti funzioni economiche, vista la relativa semplicità con cui potevano essere varate barche e navigli, per cui i Vicaresi potevano commerciare a medio raggio sia con Pisa che con la Lucchesia. Attorno al XII sec. vi furono sicuramente molte famiglie (Moriconi, Moricotti, Da Vico) che, pur essendo originarie del Castello di Vico, possedevano però proprietà anche in Pisa e facevano parte anche della sua classe dirigente. In questo periodo Vicopisano partecipò attivamente alle fortune marinare della classe mercantile pisana, venendo presto ad accogliere tra le proprie mura un ceto di persone abbastanza ricche che iniziò a costruire case e torri facendo assumere a Vico l'aspetto di una vera e propria piccola città.
Testimonianza della dinamicità sociale di Vico medievale è data anche dal grande numero di chiese allora presenti nel paese, delle quali oggi si conserva solamente la Chiesa di Santa Maria (XII sec.); nel medioevo erano presenti le Chiese di: San Leonardo, di San Francesco (con convento annesso), San Simone, San Michele, Santo Stefano, la Compagnia di San Bartolomeo, il monastero femminile di Santa Maria Maddalena e due ospedali.

La sostanziale unitarietà di intenti tra ceto mercantile e potere politico religioso portò grandi vantaggi a Pisa ed anche ai suoi più fedeli alleati, tra i quali Vico. Quando questa unitarietà si interruppe (a partire dal XIII sec.) all'autorità vescovile, che aveva ampi possedimenti nella zona, ed in particolare sulla sommità del colle, si sostituì la potente Repubblica Pisana che rese Vicopisano pedina fondamentale nell'organizzazione militare del suo contado; nel 1230 è infatti citato come sede di Capitania, ovversia una delle circoscrizioni militari in cui era suddiviso il Contado pisano.

Inoltre Vico era uno dei pochi castelli ad avere, sin dall'inizio del XIII sec., la possibilità di redigere ed osservare statuti propri differenti da quelli pisani, che erano vigenti nella maggior parte dei centri abitati dello Stato; questo fatto era sinomino di una certa indipendenza, legata sicuramente all'importanza economico militare del castello

La fine del XIII sec. segnò però l'inizio del declino di Pisa, contrastata per mare da Genova e per terra da Firenze e Lucca. Gli eventi bellici che in quegli anni imperversarono in tutta la zona portarono sicuramente ad un blocco delle attività commerciali, con conseguenti danni economici che si tradussero in una minore attività edilizia (non a caso la maggior parte delle torri e palazzi ancora presenti a Vicopisano sono databili al XII-XII sec., mentra al XIV sec. si attribuiscono la maggior parte delle sopraelevazioni e dei rifacimenti). Per sopportare la pressione dei nemici Vicopisano, già avvantaggiato dalla facilità con cui poteva essere difeso (era infatti circondato da fiumi che ne alimentavano i fossati e rendevano assai difficoltoso l'assedio ai nemici) fu ulteriormente fortificato e dotato di una Rocca (1330).
Il Castello riuscì a respingere gli assalti nemici sino al 1406, anno in cui Vico, e successivamente Pisa, caddero per la prima volta in mano di Firenze.

La nuova padrona sfruttò a proprio vantaggio la buona posizione del borgo, adottando per esso una politica diversa da altri centri della zona di cui furono smantellate le difese militari; Vico invece fu rifortificata seguendo il progetto di Filippo Brunelleschi, che lasciò un'impronta indelebile nelle fortificazioni vicaresi costruendo la Rocca Nuova (1434-1438). Vicopisano, salvo breve periodi (1494-1498 e 1502) rimase possesso di Firenze, che ne perpetuò il ruolo amministrativo che già aveva sotto Pisa, rendendola sede del Vicariato del Valdiserchio e del Valdarno Inferiore.